脑靶向超声微泡惰性气体

在移植模型中，将抗icam -1抗体包被的微泡给予异位心脏移植大鼠，成功地在心脏环境中使用了icam -1靶向微泡。排斥心脏的靶向微泡对比强度几乎比非排斥对照高一个数量级。与移植排斥成像相比，一项更为***的临床任务是确定在到达急诊室时经历暂时胸痛的患者是否发生了短暂性心肌缺血事件并随后得到解决。用于该试验的一种有用的分子显像剂可以检测短暂性缺血心肌组织中内皮细胞上调的p选择素或e选择素。所谓的“缺血记忆剂”是通过链亲和素-生物素连接将抗p -选择素抗体或SialylLewisx放在微泡壳上制备的。在遭受短暂(10至15分钟)血管闭塞的大鼠中，再灌注溶解一小时后注射碳水化合物修饰剂，观察到超声后向散射信号与非缺血区域相比增强了几倍。50在该模型中，没有发生梗死，但缺血确实导致血管内皮活化。在短暂(闭塞10分钟)缺血小鼠心肌中也观察到类似的结果。在给予抗p -选择素抗体靶向泡后，心脏缺血区域的超声造影增强与对照组非缺血区域的信号有统计学差异。靶向超声造影剂的一个潜在应用是用于基因。脑靶向超声微泡惰性气体

目前，有3家微泡厂家生产的产品可用于心脏病学应用，分别是Optison（GE Healthcare，Milwaukee，WI，），Definity（Lantheus Medical Imaging，Billerica，MA，E）和SonoVue（BraccoSpA，Milano，Italy）。这些试剂中的微泡大于1um，有效成像持续时间小于10分钟。南京星叶生物公司研发的超声微泡造影剂是有脂质外壳包裹全氟丙烷惰性气体组成，平均尺寸约为500-700nm，比商品化微泡的粒径小得多。小尺寸分布防止微泡被困在肺***床中，从而允许长时间的体内成像。纳米微泡成像持续时间长达20分钟，而声诺维的成像持续时间小于6min。合成超声微泡脂质纳米微泡比超声微泡具有更好的被动瞄准能力。

超声已被证明可以增强溶栓，超声与微泡结合使用，在溶解血栓方面比单独使用造影剂或超声更成功。**近，Unger等人开发了一种针对活化血小板的超声造影剂MRX408。该试剂使用另一种结合方法，将精氨酸甘氨酸天冬氨酸（RGD）分子直接附着在造影剂的表面。RGD与活化血小板上存在的糖蛋白IIB/IIIA受体结合。MRX408已被证明可以提高血栓的可见性，并在体外和体内更好地表征血栓的范围。超声已被证明可以增强溶栓，无论是否添加微泡，通常与静脉绐药溶栓剂结合使用。超声频率为1-2 MHz时，已证明有效溶栓并将***相关出血降至比较低。靶向微泡或游离微泡可静脉注射或直接进入血栓。超声引导溶栓***背后的机制涉及到微泡本身的机械特性。在低频和高功率下，造影剂会膨胀和收缩，并有可能使血栓破裂。此外，t-PA等溶栓剂可以被纳入气泡中，并在气泡破裂时沉积到血栓中。

超声微泡的大小差异影响超声微泡的药代动力学、病变部位靶向、内吞过程和细胞摄取。人体生物系统对不同颗粒的反应不同，小于8µm的气泡具有模拟红细胞循环的优点，从而促进其扩散到血管和***间的循环中。除此之外，气泡的大小不应超过8µm，因为它可能导致并发症，如血流中的动脉栓塞。因此，超声微泡在早期开发时就被用作理想的造影剂，并被应用于超声分子成像、磁共振成像(MRI)、近红外成像(NIRF)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、光学成像和对比增强超声(CEUS)成像的诊断。目前，超声微泡被用作***和***药物、抗体、基因和miRNA的递送剂，它们可以与光敏剂结合以辅助成像。超声微泡还可以通过MRI/NIR/ US等三模成像方法提高***效率，从而减少重复，对靶***/组织的危害相对较小。如果这些气泡要在患者体内给药后与特定受体结合，就必须将靶向配体附着到微泡壳上。

超声微泡的壳体类型的变化会影响所产生气泡的厚度、刚度和耐久性。除此之外，壳的厚度在气体**和外部介质之间起着屏障的作用，不同的材料会产生不同的壳厚度。含脂类的壳厚约为3nm，而基于蛋白质和聚合物的壳厚分别约在15 - 20nm和100 - 200nm之间。脂基超声微泡比聚合物基超声微泡更容易制备和修饰。脂基超声微泡常用的外壳材料包括二油基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(dsc)。壳聚糖和白蛋白是聚合物基超声微泡和蛋白质基超声微泡中使用的材料的例子。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)由于其天然的生物可降解性，也是合成超声微泡的常用材料。了解微泡靶向性的方法是在体外受控条件下，以已知的流速、配体和受体密度进行靶向性研究。脑靶向超声微泡惰性气体

过程是利用MNB造影剂与超声联合产生空化效应，以破坏纤维蛋白网。脑靶向超声微泡惰性气体

微泡表面选择合适的偶联化学和修饰顺序取决于配体的类型。一个重要的考虑因素是配体的大小及其对生物利用度的影响。小的亲水分子，如代谢物和肽，可以直接偶联到聚合物间隔物上，而不会***影响聚合物动力学。相比之下，大的蛋白质配体，如抗体，由于剪切应力和涉及微泡分散的有机溶剂，容易变性。因此，抗体（~120 kDa）通常通过生物素-亲和素连接连接到预形成的微泡表面。所得到的复合物更像一个刚性支架，而不是一个自由的聚合物链（50），配体与聚合物刷（~5 kDa）被大块的亲和素分子（~60 kDa）很好地分离。脑靶向超声微泡惰性气体